Кабазитаксел-Тева, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл, 6 мл, 1 шт.

1 мл концентрата содержит: действующее вещество: кабазитаксела изопропанольный сольват 10,72 мг (в пересчете на кабазитаксел 10,0 мг); вспомогательные вещества: лимонная кислота 3,0 мг; этанол безводный 182,0 мг; полисорбат-80 260,0 мг; макрогол-400 до 1,00 мл. Примечание Используют избыток 11,7 % от номинального объема при заполнении флаконов.

Кабазитаксел является противоопухолевым средством, которое действует путем разрушения клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с белком тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки. Кабазитаксел обладает широким спектром противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме этого, кабазитаксел активен в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Популяционный анализ фармакокинетических показателей проводился у пациентов, включая лиц с местно-распространенными солидными опухолями, метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком предстательной железы. Эти пациенты получали кабазитаксел в диапазоне доз 10-30 мг/м2 площади поверхности тела еженедельно или каждые 3 недели. Абсорбция После внутривенной инфузии кабазитаксела в дозе 25 мг/м2 площади поверхности тела у пациентов с метастатическим раком предстательной железы максимальная концентрация (Сmax) кабазитаксела в плазме крови достигалась к концу одночасовой инфузии (Tmax), среднее значение Сmах составляло 226 нг/мл. Среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составляло 991 нг • ч/мл. У пациентов с местно-распространенными солидными опухолями не наблюдалось значительных отклонений в дозопропорциональности концентраций кабазитаксела в плазме крови в диапазоне доз 10-30 мг/м2 площади поверхности тела. Распределение Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составлял 4870 л (2640 л/м2 для пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1,84 м2). In vitro связь кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляла 89-92 % и была ненасыщаемой до концентрации 50000 нг/мл, которая превышает Сmах, наблюдавшуюся при клиническом применении препарата. Кабазитаксел, главным образом, связывается с сывороточным альбумином (82,0 %) и липопротеинами (87,9 % для липопротеинов высокой плотности, 69,8 % для липопротеинов низкой плотности и 55,8 % для липопротеинов очень низкой плотности). In vitro в крови человека соотношение концентрации в цельной крови и концентрации в плазме крови находится в диапазоне 0,90-0,99, что указывает на одинаковое распределение кабазитаксела в цельной крови и плазме крови. Исследования, проведенные на животных, показали, что кабазитаксел и его метаболиты экскретируются в грудное молоко и способен проникать через плацентарный барьер. Метаболизм Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (≥ 95 %), главным образом, с помощью изоферментов подсемейства CYP3A (80-90%). Кабазитаксел является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Помимо самого препарата, в плазме крови было идентифицировано 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, образующихся в результате О-деметилирования). Концентрация в плазме крови главного из этих метаболитов составляет 5 % от концентрации в плазме крови неизмененного кабазитаксела. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся с мочой и калом. По данным исследований in vitro потенциальный риск ингибирования кабазитакселом в клинически значимых концентрациях печеночного метаболизма возможен в отношении препаратов, которые, главным образом, являются субстратами изоферментов подсемейства CYP3A. Однако отсутствует какой-либо потенциальный риск ингибирования метаболизма препаратов, которые являются субстратами других изоферментов CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 и CYP2D6). Также in vitro кабазитаксел не индуцирует изоферменты подсемейства CYP1A, изофермент CYP2C9 и изоферменты подсемейства CYP3A. Исследования по взаимодействию, проведенные у человека, показали, что кабазитаксел (вводимый в виде одночасовой внутривенной инфузии в дозе 25 мг/м2 площади поверхности тела) не изменял плазменных концентраций мидазолама, эталонного субстрата изоферментов подсемейства CYP3A. Таким образом, in vivo кабазитаксел не ингибирует изоферменты подсемейства CYP3A. Активные индукторы или ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A могут изменять концентрации кабазитаксела в плазме крови. Преднизолон не изменяет фармакокинетику кабазитаксела. In vitro кабазитаксел не ингибирует белки множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам (MRP1 и MRP2) или транспортер органических катионов (ОСТ1). Препарат является ингибитором АВС-транспортера - гликопротеина (P-gp) (участвующего в трансмембранном транспорте ряда веществ, в т.ч. дигоксина, винбластина и др.), белков резистентности к химиотерапевтическим препаратам при раке молочной железы (BCRP) (метотрексат) и полипептидов, транспортирующих органические анионы (ОАТР1ВЗ) (холецистокинин - ССК8), в концентрациях, как минимум, в 15 раз превышающих концентрации, наблюдаемые в клинических условиях, а также ингибирует транспорт ОАТР1В1 (эстрадиол-17р-глюкуронид) в концентрациях, только в 5 раз превышающих наблюдаемые в клинических условиях. Поэтому в дозе 25 мг/м2 площади поверхности тела риск взаимодействия кабазитаксела in vivo с субстратами MRP, OCT1, P-gp, BCRP и OATP1B3 маловероятен. Риск взаимодействия кабазитаксела с транспортером ОАТР1В1 возможен, в особенности, во время проведения внутривенной инфузии (1 ч) и до 20 мин после окончания инфузии. Выведение После одночасовой внутривенной инфузии [14С]-кабазитаксела (меченого радиоизотопом кабазитаксела) в дозе 25 мг/м2 площади поверхности тела у онкологических пациентов приблизительно 80 % введенной дозы выводится в течение двух недель. Кабазитаксел, главным образом, выводится из организма через кишечник (с калом) в виде многочисленных метаболитов (76 % дозы); в то время как почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4 % от введенной дозы (2,3 % введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде). Кабазитаксел имеет высокий плазменный клиренс, составляющий 48,5 л/ч (26,44 л/ч/м2 площади поверхности тела у пациентов с медианой площади поверхности тела 1,84 м2), и длительный период полувыведения, составляющий 95 ч. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста При популяционном анализе фармакокинетических данных пациентов в возрасте 65 лет и старше не наблюдалось какого-либо влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела. Пациенты детского возраста Безопасность и эффективность препарата Кабазитаксел-Тева у детей и подростков до 18 лет не установлены. Печеночная недостаточность Кабазитаксел выводится из организма в основном путем печеночного метаболизма. Печеночная недостаточность легкой (общий билирубин сыворотки крови > 1 и ≤ 1,5 × ВГН [верхняя граница нормы] или ACT [аспартатаминотрансфераза] сыворотки крови > 1,5 × ВГН) и средней (общий билирубин > 1,5 и ≤ 3,0 × ВГН) степени тяжести не оказывала влияния на фармакокинетику кабазитаксела у пациентов в специальном исследовании. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин > 3,0 × ВГН) наблюдалось снижение клиренса кабазитаксела на 39 %, что указывает на влияние тяжелой степени печеночной недостаточности на фармакокинетику препарата. Почечная недостаточность Кабазитаксел незначительно выводится почками (2,3 % от дозы). Популяционный фармакокинетический анализ, проведенный по данным 170 пациентов, в составе которых было 59 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и 14 пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) показал, что почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывала существенного влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Это было подтверждено сравнительным исследованием фармакокинетики у пациентов с солидными опухолями с нормальной функцией почек (8 пациентов), пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (8 пациентов) и пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (9 пациентов), которые получали лечение кабазитакселом в виде внутривенной инфузии в дозе до 25 мг/-м площади поверхности тела. В исследовании было два пациента с клиренсом креатинина < 15 мл/мин/1,73 м2 (8 мл/мин/1,73 м2 и 14 мл/мин/1,73 м2). Таким образом, имеются ограниченные данные о применении кабазитаксела у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Результаты исследования фармакокинетики и безопасности кабазитаксела на 8 пациентах показали, что тяжелая почечная недостаточность не оказывала значительного влияния на фармакокинетику и безопасность кабазитаксела. Фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами Кабазитаксел метаболизируется в основном при участии изоферментов подсемейства CYP3A. Курсовой прием кетоконазола (400 мг два раза в сутки), ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к уменьшению клиренса кабазитаксела на 20 % с соответствующим увеличением его AUC на 25 %. Одновременное применение апрепитанта, ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, не оказывало эффекта на клиренс и системную экспозицию кабазитаксела. Курсовой прием рифампина (600 мг один раз в сутки), активного индуктора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к увеличению клиренса на 21 % и соответствующему уменьшению AUC на 17 %.

- Указания анамнеза на тяжелые реакции гиперчувствительности на кабазитаксел или другие таксаны, или вспомогательные вещества препарата (полисорбат 80). - Количество нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мм; - Тяжелая печеночная, недостаточность (общий билирубин сыворотки крови > 3 × ВГН). - Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки, а также с другими живыми ослабленными вакцинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). - Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Безопасность кабазитаксела в комбинации с преднизолоном оценивалась у 371 пациента с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Медиана полученных пациентами циклов кабазитаксела составляла 6 циклов. Наиболее часто встречающимися (≥10 %) нежелательными реакциями (HP) всех степеней тяжести были анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, диарея, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, запор, астения, абдоминальные боли, гематурия, боли в позвоночнике, артралгия, анорексия, периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и моторную нейропатии), пирексия, одышка, дисгевзия, кашель, алопеция. Часто встречающимися (≥ 5 %) HP ≥ 3 степени тяжести при применении кабазитаксела были нейтропения, лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения, диарея, повышенная утомляемость и астения. Прекращение лечения вследствие развития HP наблюдалось у 18,3 % пациентов, получавших лечение кабазитакселом. Наиболее часто встречающимися HP, приводящими к прекращению лечения кабазитакселом, были нейтропения и почечная недостаточность. Наиболее частыми HP, приводящими к смерти у пациентов, получавших лечение кабазитакселом, были инфекции. Большинство побочных реакций в виде развития фатальных инфекций возникало после однократного введения кабазитаксела. Ниже представлены HP, разделенные по системно-органным классам согласно классификации Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Тяжесть HP классифицировалась в соответствии с Общепринятыми терминологическими критериями для HP (СТСАЕ 4.0) (степень тяжести ≥ 3 = G ≥ 3). Использовалась классификация частоты возникновения HP Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥ 10 %); часто (≥ 1 % и < 10 %); нечасто (≥0,1 % и <1 %); редко (≥0,01 % и <0,1%); очень редко (<0,01 %); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости HP не представляется возможным). В пределах каждой группы по частоте встречаемости HP, последние даны в порядке уменьшения их серьезности. Инфекционные и паразитарные заболевания Часто: септический шок (все случаи ≥ 3 степени тяжести); сепсис (все случаи ≥ 3 степени тяжести); воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции мочевыводящих путей всех степеней тяжести; грипп; цистит; инфекции верхних дыхательных путей; инфекции, вызванные Varicella zoster (герпес зостер); кандидоз. Нечасто: воспаление подкожно-жировой клетчатки ≥ 3 степени тяжести, цистит ≥ 3 степени тяжести. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: нейтропения всех степеней тяжести, включая нейтропению с клиническими проявлениями ≥ 3 степени тяжести; анемия всех степеней тяжести; лейкопения всех степеней тяжести; тромбоцитопения. Часто: фебрильная нейтропения, все случаи ≥ 3 степени тяжести, тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести. Нейтропенические осложнения включали нейтропеническую инфекцию, нейтропенический сепсис и септический шок, которые в некоторых случаях приводили к смертельному исходу. Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Нарушения со стороны иммунной системы Часто: реакции гиперчувствительности, в том числе и тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм. Нарушения со стороны обмена веществ Очень часто: анорексия. Часто: обезвоживание всех степеней тяжести, гипергликемия, гипокалиемия. Нечасто: анорексия ≥ 3 степени тяжести, гипергликемия ≥ 3 степени тяжести, гипокалиемия ≥ 3 степени тяжести. Нарушения психики Часто: беспокойство, спутанность сознания. Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: дисгевзия (извращение вкуса). Часто: периферическая нейропатия: периферическая сенсорная нейропатия (парестезия, дизестезия, гипестезия) и периферическая моторная нейропатия; головокружение, головная боль, летаргия, ишиас. Нечасто: периферическая нейропатия ≥ 3 степени тяжести; периферическая сенсорная нейропатия > 3 степени тяжести, летаргия ≥ 3 степени тяжести, ишиас ≥ 3 степени тяжести. Нарушения со стороны органа зрения Часто: конъюнктивит, усиленное слезоотделение. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Часто: звон в ушах, вертиго (чувство отклонения или кружения собственного тела или окружающих предметов). Нарушения со стороны сердца Часто: мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), тахикардия (ни одного случая тахикардии ≥ 3 степени тяжести). Нечасто: мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий) ≥ 3 степени тяжести. При приеме кабазитаксела наблюдались случаи развития сердечной недостаточности (у двух пациентов). Один пациент в группе кабазитаксела умер от сердечной недостаточности. Наблюдались летальные фибрилляция желудочков у 1 пациента и остановка сердца у 2 пациентов. Однако ни один из этих случаев не был расценен исследователями, как связанный с применением кабазитаксела. Нарушения со стороны сосудов Часто: снижение АД, повышение АД, тромбоз глубоких вен всех степеней тяжести, повышение АД, ортостатическая гипотония, «приливы» крови к коже лица с чувством жара, гиперемия (покраснение кожи). Нечасто: снижение АД ≥ 3 степени тяжести, повышение АД ≥ 3 степени тяжести, ортостатическая гипотония ≥ 3 степени тяжести. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: одышка, кашель. Часто: одышка ≥ 3 степени тяжести, боль в ротовой полости и глотке, пневмония всех степеней тяжести. Отмечались случаи развития интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, острого респираторного дистресс- синдрома, в том числе с летальным исходом. Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта Очень часто: диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли. Часто: диарея ≥ 3 степени тяжести, тошнота ≥ 3 степени тяжести, рвота ≥ 3 степени тяжести, запор ≥ 3 степени тяжести, абдоминальные боли ≥ 3 степени тяжести, диспепсия, боли в эпигастральной области, геморрой, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровотечение из прямой кишки, сухость слизистой оболочки полости рта, вздутие живота. Нечасто: кровотечение из прямой кишки ≥ 3 степени тяжести, сухость слизистой оболочки полости рта ≥ 3 степени тяжести, вздутие живота ≥ 3 степени тяжести. Частота неизвестна: сообщалось о развитии колита, энтероколита, гастрита, нейтропенического энтероколита, желудочно-кишечного кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, кишечной непроходимости и кишечной обструкции. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: алопеция. Часто: сухость кожи, эритема. Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани Очень часто: боли в позвоночнике, артралгия. Часто: боли в позвоночнике ≥ 3 степени тяжести, артралгия ≥ 3 степени тяжести, боли в конечностях всех степеней тяжести, мышечные спазмы, миалгия, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища. Нечасто: миалгия ≥ 3 степени тяжести, мышечно-скелетные боли В области грудной клетки ≥ 3 степени тяжести, боли по боковым поверхностям туловища ≥ 3 степени тяжести. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Очень часто: гематурия всех степеней тяжести (в 2/3 случаев определялись отягощающие факторы, такие как прогрессирование заболевания, инструментальные вмешательства, сопутствующие инфекции, одновременный прием антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов, ацетилсалициловой кислоты). Часто: острая почечная недостаточность всех степеней тяжести; почечная недостаточность всех степеней тяжести; дизурия; почечная колика; гематурия ≥ 3 степени тяжести; поллакиурия: гидронефроз; задержка мочи; недержание мочи; обструкция мочеточников всех степеней тяжести. Нечасто: почечная колика ≥ 3 степени тяжести, поллакиурия ≥ 3 степени тяжести, гидронефроз ≥ 3 степени тяжести, задержка мочи ≥ 3 степени тяжести. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Часто: боли в области малого таза. Нечасто: боли в области малого таза ≥ 3 степени тяжести. Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто: повышенная утомляемость, астения, пирексия. Часто: повышенная утомляемость ≥ 3 степени тяжести; астения ≥ 3 степени тяжести; пирексия ≥ 3 степени тяжести; периферические отеки; воспаление слизистых оболочек; боли всех степеней тяжести; боли в грудной клетке; отеки; озноб; недомогание. Нечасто: периферические отеки ≥ 3 степени тяжести, воспаление слизистых оболочек ≥ 3 степени тяжести, боли в грудной клетке ≥ 3 степени тяжести, отеки ≥ 3 степени тяжести. Лабораторные и инструментальные данные Часто: снижение массы тела, увеличение активности АЛТ в сыворотке крови. Нечасто: увеличение сывороточной концентрации билирубина, увеличение активности ACT в сыворотке крови. HP у особых групп пациентов Пациенты пожилого возраста Из 371 пациента, получавших лечение кабазитакселом в исследовании по лечению рака предстательной железы, 240 пациентов были в возрасте 65 лет и старше, из них 70 пациентов - старше 75-летнего возраста. Следующие HP встречались на ≥ 5 % чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами более молодого возраста: повышенная утомляемость, нейтропения с клиническими проявлениями, астения, пирексия, головокружение, инфекции мочевыводящих путей и обезвоживание. Частота следующих HP ≥ 3 степени тяжести была выше у пациентов ≥ 65 летнего возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста: нейтропения по результатам лабораторных анализов, нейтропения с клиническими проявлениями и фебрильная нейтропения. Из 595 пациентов, получавших лечение кабазитакселом в исследовании EFC1 1785 по лечению рака предстательной железы, 420 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. Следующие HP встречались на ≥ 5 % чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с пациентами более молодого возраста: диарея, повышенная утомляемость, астения, запор, нейтропения с клиническими проявлениями, фебрильная нейтропения, одышка. Пострегистрационные данные Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: цистит, развившийся вследствие феномена возврата лучевой реакции в ранее облученной области.

Ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A Метаболизм кабазитаксела изменяется при одновременном применении веществ, известных как сильные ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол). Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A. Если нельзя избежать одновременного применения кабазитаксела и сильного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, следует рассмотреть вопрос о тщательном наблюдении за пациентом и снижении дозы кабазитаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кабазитаксела и умеренных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A. Индукторы изоферментов подсемейства CYP3A Метаболизм кабазитаксела изменяется при одновременном применении веществ, известных как сильные индукторы изоферментов подсемейства CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал). Следует избегать одновременного применения сильных индукторов изоферментов подсемейства CYP3A, так как они могут уменьшить системную экспозицию кабазитаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Зверобой продырявленный Пациенты, получающие лечение кабазитакселом, должны воздерживаться от приема препаратов травы зверобоя продырявленного (так как он также является индуктором изофермента CYP3A4). Субстраты транспортного полипептида органических анионов (OATP1B1) In vitro кабазитаксел также продемонстрировал способность ингибировать OATP1B1. Риск взаимодействия с субстратами OATP1B1 (например, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы [статинами], валсартаном, репаглинидом) является возможным во время проведения внутривенной инфузии (1 час) и до 20 минут после ее окончания, и в это время возможно увеличение системной экспозиции субстратов OATP1B1. Рекомендуется соблюдение следующих временных интервалов при одновременном применении субстратов OATP1B1: принимать их за 12 часов до введения кабазитаксела и через, как минимум, 3 часа после введения